第四节 生物的变异 一 基因突变和基因重组

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检测基因突变的方法

　　位于加州Santa Clara地区的一个公司推出一种测定基因突变的技术，具体操作步骤如下：

　　1　从细胞中提取DNA，分离出目标基因(即要测定的基因)，并大量复制；

　　2　将目标基因切割成片段，每个片段用荧光化学物质标记。将这些标记过的基因片段在芯片上“洗涤”。芯片上已经埋植了数十亿条纤丝，即DNA探针，每一探针有20个碱基。每一标记过的基因片段只和与之相匹配的探针结合，俗称杂交。最后用激光扫描芯片，通过荧光图案的类型读出被测基因片段的顺序；

　　3　DNA由四种碱基组成，即A、T、C、G。芯片测试被测基因的每一个位置，定出该位置的碱基种类。如果探针与被测基因片段的顺序完全匹配，即按照A-T、C-G配对，这两股DNA就会紧紧地结合在一块。既使这两股DNA中有一组碱基不匹配，这两股DNA也会结合在一块。就是松弛一点，该位置的荧光反映也就暗谈一点。因此DNA链结合松紧的程度可以通过荧光的强弱反映出来，从而反映出被测DNA片段的顺序；

　　4　由于DNA探针能识别被测基因片段上的特定区域。所以让每一DNA探针测试基因片段上的一个位置。探针前面7个碱基和后面7个碱基分别和基因片段待测区域上游和下游的7个碱基相匹配。探针中间的碱基则用来测定基因片段待测区域的碱基种类；

　　5　将芯片分成许多小区，每一小区都有设定好的探针。测定被测基因片段上的一个位点需要一组四个小区，因为每一位点的碱基种类的可能性一般只有A、T、C、G四种。目前版本的芯片上有400，000个小区，每一小区中可能埋植上千万根具有特定碱基顺序的探针。

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基因突变的应用

　　对于人类来讲，基因突变可以是有用的也可以是有害的。

　　诱变育种　通过诱发使生物产生大量而多样的基因突变,从而可以根据需要选育出优良品种,这是基因突变的有用的方面。在化学诱变剂发现以前，植物育种工作主要采用辐射作为诱变剂；化学诱变剂发现以后，诱变手段便大大地增加了。在微生物的诱变育种工作中，由于容易在短时间中处理大量的个体，所以一般只是要求诱变剂作用强，也就是说要求它能产生大量的突变。对于难以在短时间内处理大量个体的高等植物来讲，则要求诱变剂的作用较强，效率较高并较为专一。所谓效率较高便是产生更多的基因突变和较少的染色体畸变。所谓专一便是产生特定类型的突变型。例如在大麦中发现对于诱发抗白粉病突变型来讲，甲基磺酸乙脂的诱变作用高于 X射线一倍以上。在番茄中，发现肼诱发的花青素突变型较多,而羟胺则诱发的某些形态突变型较多,这种诱变作用专一的原因还不清楚。

　　害虫防治　用诱变剂处理雄性害虫使之发生致死的或条件致死的突变，然后释放这些雄性害虫，便能使它们和野生的雄性昆虫相竞争而产生致死的或不育的子代。

　　诱变物质的检测　多数突变对于生物本身来讲是有害的,人类的癌症的发生也和基因突变有密切的关系,因此环境中的诱变物质的检测已成为公共卫生的一项重要任务。

　　从基因突变的性质来看，检测方法分为显性突变法、隐性突变法和回复突变法三类。①显性致死突变法，用待测物质处理雄性小鼠，使处理的雄鼠和未处理的雌鼠交配，观察母鼠子宫中的死胎数，死胎数愈多则说明诱发的显性致死突变愈多。这一方法适用于慢性处理，其优点是可靠性较大，而且测试对象是哺乳动物。缺点是不能区别出药物对遗传物质的诱变作用和对于胚胎发育的其他毒理效应。②隐性突变法，一般采用某些隐性突变基因呈杂合状态的动植物作为测试对象，如果经某种药物处理后出现这一隐性性状，便说明这一药物诱发了这一隐性突变。小鼠中有多个隐性突变基因呈杂合状态的品系，可以用它来同时测定几个座位上诱发的基因突变。这一方法的优点是所测得的是哺乳动物中的基因突变，缺点是灵敏度较低，而且必须具备特殊的动植物品系,实验周期也较长。CIB法是用果蝇作为测试对象的一种检测方法。主要用来检测 X染色体上发生的隐性致死突变。果蝇的生活周期较短，所以这一方法的实验周期也较短。③回复突变法，一种根据回复突变诱发频率检测诱变物质的方法，由B.艾姆斯在1973年所首创，又称艾姆斯测验。测试对象是鼠伤寒沙门氏菌的几个组氨酸缺陷型菌株，包括碱基置换突变型和移码突变型。在检测系统中还包括大鼠的肝脏微粒体活化系统(S9)，其中的酶能使一些前诱变剂转变为诱变剂。虽然在这里测试对象是细菌，而不是哺乳动物，但是由于这一检测系统简便易行，灵敏度较高，所以常用来作为诱变物质检测初步筛选的短期测试系统，用这种方法已经对几百种物质进行了测试，发现大约90％的致癌物质具有诱变作用。④中间宿主扩散盒法，为了能使回复突变法更接近于哺乳动物活体中的情况，有人把测试的细胞放在一种特制的小盒中，小盒的膜只允许溶液通过。把这种小盒埋藏在动物腹腔内，用待测物质处理动物，经过一定的时间后把小盒取出，测定小盒中被诱发回复突变的细胞数。

　　除了用来检测基因突变的许多方法以外，还有许多用来检测染色体畸变和姐妹染色单体互换的测试系统。当然对于药物的致癌活性的最可靠的测定是哺乳动物体内致癌情况的检测。但是利用微生物中诱发回复突变这一指标作为致癌物质的初步筛选，仍具有重要的实际意义。

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基因突变让癌细胞自杀

　　生物通编译：路透社华盛顿消息 - 科研人员在本周一报告说，当科学家插入一个小遗传突变到癌细胞中，它们的生长减慢到细胞“自杀”的水平。

　　加州大学旧金山分校的生物化学和生物物理学教授Elizabeth Blackburn说：“这就象毒针一样，你只需要加一点点就可以得到显著的效果。”这种突变的目标是一个在癌细胞中高度活跃的酶——端粒酶，该酶在细胞复制的消耗过程中帮助维持染色体结构。该突变使用端粒酶来破坏迅速扩增的癌细胞——Blackburn将这个策略比作柔道，双方利用对手的力量来击败对方。

　　在这项研究中，科学家在该酶的遗传密码中插入了一个由RNA构成的小突变。突变的RNA阻断了端粒酶将RNA反转录为DNA，以重建细胞复制过程中丢失的染色体部分的正常活性。Blackburn说：“癌细胞是著名的对抗自杀信号的细胞类型，这是之所以癌细胞如此可怕的原因之一。拥有这么少量的端粒酶能够发挥如此有效的作用相当令人吃惊。”

　　研究中，低水平的突变RNA大大降低了乳腺癌和前列腺癌细胞的生长速度，并且使更多的细胞死亡。这种突变在导入突变酶的活体小鼠中使得乳腺癌肿瘤减小。虽然端粒酶突变对癌细胞生长造成的影响的原因还不清楚，Blackburn说进一步的研究可能发现来自人体的癌细胞比研究中使用的实验室培养的细胞对突变酶要更为敏感。Blackburn和同事们完成的这项研究发表在最新一期的Proceedings of the National Academy of Sciences上。

　　科学家们一直在研究通过破坏端粒酶活性来治疗癌症的几种方法，但是加州大学进行的这项研究提供了新的治疗。国家健康研究所的Richard Hodes说：“在被研究的几个供选择方法中，端粒酶突变作为直接影响肿瘤细胞治疗癌症的方法具有清晰的理论优势。”

摘自：生物通

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镰刀型细胞贫血症

　　是一种遗传性贫血症，属隐性遗传。是基因突变产生的血红蛋白质分子结构改变的一种分子病。患者的红细胞缺氧时变成镰刀形（正常的是圆盘形），失去输氧的功能，许多红血球还会因此而破裂造成严重贫血，甚至引起病人死亡。

　　镰刀型细胞贫血症的突变基因，是1949年确定的，随着分子遗传学的进展，到1957年终于由英国学者英格兰姆阐明了它的分子机制。原来正常成人血红蛋白是由二条链和二条链相互结合成的四聚体，链和链分别由141和146个氨基酸顺序连结构成。英格兰姆发现镰刀型细胞贫血症是因为链中第六个氨基酸发生变化引起的。正常健康的人第六个氨基酸是谷氨酸，而患镰刀型贫血症的人则由一个缬氨酸代替谷氨酸。英格兰姆的这一发现，使遗传机制的研究从基因水平深入到分子水平，在不到20年的时间里，就发现了100多种血红蛋白的分子突变型，都是因为蛋白质多肽链上个别氨基酸变化引起的分子突变。蛋白质多肽链中个别氨基酸的变化，归根到底是遗传物质DNA中个别碱基的改变。如镰刀型细胞贫血症，就是遗传物质DNA中一个CTT变成CAT，即其中一个碱基T变成A，以致产生病变。患者常有严重而剧烈的骨骼、关节和腹部疼痛的感觉。

　　这种病常见于非洲和美洲黑人。人们在非洲疟疾流行的地区，发现镰刀型细胞杂合基因型个体对疟疾的感染率，比正常人低得多。这是因为镰刀型细胞杂合基因型在人体本身并不表现明显的临床贫血症状，而对寄生在红血球里的疟原虫却是致死的，红血球内轻微缺氧就足以中断疟原虫形成分生孢子，终归于死亡。因此，在疟疾流行的地区，不利的镰刀型细胞基因突变可转变为有利于防止疟疾的流行。这一实例，也说明基因突变的有害性是相对的，在一定外界条件下，有害的突变基因可以转化为有利。